骆驼源纳米抗体靶向LGR5的制备方法与功能研究2026-06-11 08:47:47
与此同时靶向LGR5的纳米抗体既可作为诊断工具，也可用于抗体类药物开发，需要人们不断深入探索。与传统LGR5干预方法相比，LGR5纳米抗体具有以下优势：分子量小，肿瘤穿透性更强；结构简单，易于基因工程改造；稳定性高，适合大规模生产；免疫原性低，减少不良反应风险。这些特性使纳米抗体在LGR5靶向治疗中具有独特的应用前景。LGR5 CAR-T能够特异性识别并裂解LGR5+的人肿瘤细胞系和患者来源的类器官，并有效抑制肿瘤的生长和转移。陈宏昌等人设计了包含CD28共刺激模块的第二代CAR构造，实验结果显示LGR5 scFvCAR-T细胞能够特异性地杀死表达人类LGR5-eGFP和食蟹猴LGR5-eGFP转基因的HEK293T细胞，其杀伤活性是CD8+T细胞共培养时观察到的基线水平的约8倍。接着他们实验证明了LGR5 scFv-CAR-T细胞对NALM6、HepG2和LOVO细胞系具有细胞毒性作用，能够迅速破坏肿瘤细胞。目前LGR5 CAR-T进展最快的是Carina Biotech公司研发的CNA3103，该药物在临床前研究中，单次给药后实现了肿瘤肿瘤完全消退且无复发，还显示出增强的肿瘤穿透性和延长生存期。近期CNA3103用于治疗转移性结直肠癌成年患者Ⅰ/Ⅱa临床试验已经完成了首例给药，进一步评估安全性及有效性。LGR4、LGR5及LGR6（富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体4、5、6）作为三种关联受体，在绝大多数结直肠癌病例中存在共同表达或交替表达现象。
有研究团队通过将保留与人类LGR4/5/6高亲和力结合特性的R海绵蛋白4furin结构域突变体，与人IgG1 Fc片段进行融合，成功构建出名为R462的肽体分子。将R462与喜树碱类似物CPT2进行偶联后，形成R462-CPT2。该偶联物在体外实验中，对表达LGR4/5/6的结直肠癌细胞系展现出高活性细胞毒性。在结直肠癌细胞系异种移植及PDX模型实验中，R462-CPT2均展现出显著抗肿瘤效果。值得注意的是，在有效治疗剂量水平下，使用R462-CPT2治疗的小鼠未观察到明显的不良反应。
出自《LGR5靶点抗体药物的开发及其在肿瘤治疗中的应用前景》作者张天豪，李涛，陶维红。
