HSPCs获得的基因突变亦可通过扰乱DNA甲基化稳态参与糖尿病相关造血异常的形成。克隆造血中常见的DNA甲基转移酶3A R882突变可削弱其甲基转移酶活性，导致调控区域局部低甲基化，并伴随HSPCs发生代谢重编程和竞争优势增强。该过程与线粒体氧化磷酸化水平升高密切相关，且可被二甲双胍部分逆转，提示DNA甲基化异常与代谢状态之间存在双向调控关系。在高糖、高脂及氧化应激等代谢紊乱状态下，细胞内多种关键代谢中间产物异常积累，如乙酰辅酶A、琥珀酸、富马酸及α-酮戊二酸等。这些代谢物不仅参与能量代谢，还可直接作为表观遗传修饰酶的底物或调节因子，将细胞代谢状态直接转化为染色质层面的调控信号，从而影响基因转录活性。
 

因此，高糖诱导的代谢记忆可被理解为一种“代谢物-表观遗传酶-染色质位点”的连续转导过程。高糖首先改变糖酵解、三羧酸循环、线粒体氧化磷酸化及氧化应激状态，进而影响关键代谢物和辅因子的丰度；这些代谢物并非单纯的能量代谢中间产物，而是直接作为表观遗传修饰酶的底物、辅因子或竞争性抑制剂，调控组蛋白乙酰转移酶、组蛋白去乙酰化酶、组蛋白甲基转移酶、组蛋白去甲基化酶、DNA甲基转移酶及TET家族DNA去甲基化酶等表观遗传修饰酶的活性，随后，这些酶活性变化进一步改变促炎基因、髓系分化基因和HSPCs迁移相关基因启动子/增强子区域的组蛋白修饰、DNA甲基化和染色质开放性，最终使短暂高糖暴露转化为相对稳定的转录记忆。
 

具体而言，高糖引起的代谢通量改变可通过多条通路直接作用于表观遗传修饰酶。首先，葡萄糖代谢增强促进柠檬酸进入胞质，并经ATP-柠檬酸裂解酶生成乙酰辅酶A，增加HATs可利用底物，从而促进H3K27ac等活化性组蛋白标记在炎症基因启动子和增强子区域富集。
 

出自《糖尿病驱动的造血重塑与代谢记忆》作者武艺雯，董芳，胡晓霞。