永生化细胞系虽便于操作，但其本质是由单一肠上皮吸收细胞谱系构成的简化模型，无法再现体内肠道由杯状细胞分泌黏液构建屏障、潘氏细胞分泌抗菌肽调控微生态及肠内分泌细胞分泌激素调控肠道功能等多细胞类型构成的复杂微环境，且在长期传代中可能出现遗传漂变，其生理相关性有限。动物模型尤其是啮齿类动物虽能提供整体生理背景，但其肠道生理结构、微生物群组成及免疫系统与人类存在显著差异，如动物模型的肠道黏液层化学组成如黏蛋白糖基化模式及内容物滞留时间与人类不同，这直接影响人类特异性病原体的初始黏附与定植效率。加之日益严格的“3R”替代、减少、优化伦理原则及相关法规限制，使其在转化应用特别是针对人类特异性病原体的研究中面临瓶颈。
 

2007年，Barker等首次鉴定出Lgr5＋肠道干细胞，证实其具备自我更新与多向分化潜能，为类器官的体外构建奠定了理论基础。基于这一发现，Sato等在2009年取得突破性进展，通过分离小鼠Lgr5＋隐窝基底柱状细胞，在体外三维培养体系中成功培育出具有隐窝特征的肠道类器官。随后，Spence等通过模拟胚胎肠道发育过程，首次利用人诱导多能干细胞成功构建出包含上皮与间充质成分的人肠道类器官，实现了从啮齿类模型向人源化模型的关键跨越。2018年，免疫细胞-类器官共培养体系初步建立，为研究肠道免疫互作提供了新工具。2020年，微流控芯片技术的引入使类器官能够与厌氧菌长期共培养。
 

出自《肠道类器官模型在食源性致病微生物研究中的进展与挑战》作者郑军龙，付贵，张小蓝。