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BCR信号通路的靶向成为CLL治疗的新方向2023-12-08 09:07:59

活化的BCR信号通路的过程,一条是利用核因子⁃κB途径,上游分子BTK、下游的磷脂酶Cγ2及蛋白激酶C等可激活NF⁃κB、磷脂酰肌醇3⁃激酶等,进而引发B细胞的增殖;另外一条则通过PI3K⁃AKT⁃mTOR信号传导维持B细胞存活。因此,针对BCR信号通路的靶向阻断已成为CLL治疗的新方向,特别是BTK抑制剂和PI3K抑制剂已是大部分CLL患者选择和采用的治疗方案。

BTK抑制剂是一种通过结合和抑制酪氨酸激酶磷酸化激活的方式阻断BCR信号通路,从而实现CLL靶向治疗的一种药物,其典型代表为已获批的第一代的伊布替尼、第二代的阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼等。伊布替尼主要通过与BTK活性位点的Cys⁃481特异性共价结合,阻止三磷酸腺苷和BTK结合并产生稳定持续的BTK酶活性抑制,抑制BTK信号通路,从而达到调节细胞凋亡的作用,具有强效、高选择性等突出特点。作为首个BTK抑制剂,伊布替尼用作一线治疗时8年PFS率为60%,用于复发患者时5年PFS率为40%,对治疗的缓解率与传统疾病分期、危险因素无关,耐受反应与剂量无关,但常见不良事件如关节痛(42%)、房颤(25%)和皮
疹(16.7%),可能导致停药。
 
由于具有较多的心血管相关不良反应,2023年NCCN指南将一代BTK抑制剂伊布替尼在一线和二线所有人群中由原来的优先推荐降为“其他推荐”方案,并建议在使用伊布替尼前需要评估患者的心血管功能状态。由此可见,安全性问题成为BTK抑制剂在CLL中治疗
选择的重要参考因素。
 
出自《慢性淋巴细胞白血病治疗研究最新进展》作者张冉,辛然,窦立萍.