ＢＣＲ信号通路的靶向成为ＣＬＬ治疗的新方向2023-12-08 09:07:59
活化的ＢＣＲ信号通路的过程，一条是利用核因子⁃κＢ途径，上游分子ＢＴＫ、下游的磷脂酶Ｃγ２及蛋白激酶Ｃ等可激活ＮＦ⁃κＢ、磷脂酰肌醇３⁃激酶等，进而引发Ｂ细胞的增殖；另外一条则通过ＰＩ３Ｋ⁃ＡＫＴ⁃ｍＴＯＲ信号传导维持Ｂ细胞存活。因此，针对ＢＣＲ信号通路的靶向阻断已成为ＣＬＬ治疗的新方向，特别是ＢＴＫ抑制剂和ＰＩ３Ｋ抑制剂已是大部分ＣＬＬ患者选择和采用的治疗方案。ＢＴＫ抑制剂是一种通过结合和抑制酪氨酸激酶磷酸化激活的方式阻断ＢＣＲ信号通路，从而实现ＣＬＬ靶向治疗的一种药物，其典型代表为已获批的第一代的伊布替尼、第二代的阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼等。伊布替尼主要通过与ＢＴＫ活性位点的Ｃｙｓ⁃４８１特异性共价结合，阻止三磷酸腺苷和ＢＴＫ结合并产生稳定持续的ＢＴＫ酶活性抑制，抑制ＢＴＫ信号通路，从而达到调节细胞凋亡的作用，具有强效、高选择性等突出特点。作为首个ＢＴＫ抑制剂，伊布替尼用作一线治疗时８年ＰＦＳ率为６０％，用于复发患者时５年ＰＦＳ率为４０％，对治疗的缓解率与传统疾病分期、危险因素无关，耐受反应与剂量无关，但常见不良事件如关节痛（４２％）、房颤（２５％）和皮
疹（１６.７％），可能导致停药。
由于具有较多的心血管相关不良反应，２０２３年ＮＣＣＮ指南将一代ＢＴＫ抑制剂伊布替尼在一线和二线所有人群中由原来的优先推荐降为“其他推荐”方案，并建议在使用伊布替尼前需要评估患者的心血管功能状态。由此可见，安全性问题成为ＢＴＫ抑制剂在ＣＬＬ中治疗
选择的重要参考因素。
出自《慢性淋巴细胞白血病治疗研究最新进展》作者张冉，辛然，窦立萍.
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