circRHBDD1与阅读蛋白质YTHDF1共定位2024-09-05 08:57:18
肿瘤组织中的有氧糖酵解可通过争夺营养物质来源、酸化肿瘤微环境等途径损害T细胞抗肿瘤免疫反应；抑制有氧糖酵解则可以协同免疫治疗产生更好的疗效。Cai等人发现，在HCC细胞中，circRHBDD1与阅读蛋白质YTHDF1共定位，后者通过m6A方式增加PIK3R1转录并激活PI3K/Akt通路，引发HCC细胞有氧糖酵解增强介导的CD8+T细胞耗竭相关免疫逃逸。由此提示，HCC细胞中失调的m6A参与诱发肿瘤细胞营养剥夺相关免疫治疗耐药的产生。进展期肝癌靶向治疗的一线药物主要为索拉非尼和仑伐替尼，两者通过靶向多种酪氨酸激酶抑制肿瘤血管生成与肿瘤增殖信号。虽然两者都有效延长患者的总生存时间，但耐药性的产生导致患者接受靶向治疗后仍然出现肿瘤恶化和进展。经过对相关文献进行汇总并提示，在HCC中m6A作为上游机制主要通过以下方面参与诱导靶向治疗耐药性的产生：介导细胞程序性死亡、肿瘤细胞干性维持、药物内流转运蛋白质下调、脂质合成增加及血管生成相关的细胞应激反应，我们根据索拉菲尼和仑伐替尼分别进行汇总。
研究表明，m6A修饰机制可通过调控细胞程序性死亡参与靶向治疗耐药性的产生，具体机制包括促进进展期HCC细胞自噬、抵抗靶向药物诱导的凋亡和铁死亡等。Lin等人发现，在索拉非尼耐药的HCC细胞中METTL3降低调控转录因子叉头盒蛋白O3的mRNA稳定性，减弱其对自噬相关基因转录的抑制，参与诱导索拉非尼抵抗。Kong等人则发现，索拉非尼耐药HCC细胞中METTL3水平下降的正反馈机制，并且揭示干预该轴以增敏索拉非尼的临床潜力。
出自《m6A甲基化修饰及功能相关蛋白质在肝癌免疫和靶向治疗耐药中的作用》作者:张乐杰,秦琼.
