二甲双胍促进细胞铁死亡并恢复仑伐替尼的敏感性2024-09-05 09:00:37
另有研究提示，METTL3/METTL14则可以m6A方式协同上调circRNA-SORE的水平，后者通过ceRNA机制激活Wnt2b/β-catenin通路，导致HCC细胞抵抗索拉非尼诱导的细胞凋亡效应。此外，Lu等人揭示，HCC细胞中阅读蛋白质IGF2BP3以m6A依赖方式增强了NRF2mRNA稳定性，通过增强Wnt/β-catenin信号抵抗索拉非尼引发的铁死亡。仑伐替尼也被证实，可通过诱发细胞凋亡和铁死亡参与调控肿瘤细胞靶向治疗耐药性的产生。Wang等人揭示，仑伐替尼耐药的HCC细胞中METTL3以EGFRmRNA为甲基化底物，促进EGFR转录；在移植瘤模型中抑制METTL3可显著促进仑伐替尼诱导的细胞凋亡，逆转药物抵抗。
Zhang等人发现，METTL3和WTAP分别在常氧和乏氧条件下以阅读蛋白质YTHDF2依赖的m6A方式下调过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活剂1α，并抑制活性氧生成，导致仑伐替尼疗效下降；而二甲双胍则可通过阻断YTHDF2的阅读效应，促进细胞铁死亡并恢复仑伐替尼的敏感性。肿瘤干细胞作为具有增殖潜能并诱导肿瘤发生的一小部分细胞，在HCC异质性和靶向药物逃逸过程中发挥重要作用。Liu等人发现，HCC细胞中上调的METTL3通过m6A修饰方式上调DUXAP8水平，后者竞争miR-584-5p从而激活MAPK/ERK通路，维持HCC细胞干性并抵抗索拉非尼作用。另有研究发现，METTL3可协同IGF2BP3增加La相关蛋白质表达，通过磷酸化EGFR相关通路，促进HCC血管生成、肿瘤细胞干性维持以抵抗索拉非尼。
出自《m6A甲基化修饰及功能相关蛋白质在肝癌免疫和靶向治疗耐药中的作用》作者:张乐杰,秦琼.
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