Zhang等人发现，在肝癌CSC细胞中高表达的YTHDF1通过m6A方式促进NOTCH1表达而诱导HCC产生CSC干性，从而抵抗索拉非尼和仑伐替尼；体内外敲低YTHDF1的表达均可抑制CSC干性并恢复这2种药物的敏感性。因此，m6A修饰可通过多个通路参与HCC肿瘤细胞干性的维持，并参与调控HCC免疫治疗耐药的产生，但依然需要更多的研究进一步确认。
 

肿瘤细胞常见的另一种耐药机制，是通过药物转运蛋白质将治疗药物排出细胞内降低药物进入细胞的剂量而诱导耐药。细胞摄入索拉非尼的关键药物内流转运蛋白质主要是有机阴离子转运多肽家族的OATP1B1和 OATP1B3，m6A修饰机制可通过下述机制下调药物内流蛋白质的表达，从而导致HCC细胞产生耐药。Zhou等人研究发现，在HCC细胞中写入蛋白质METTL14以阅读蛋白家族IGF2BPs依赖方式上调 HNF3γ的表达，从而促进OATP1B1和OATP1B3激活，因此，患者HCC细胞中METTL14下调将导致药物摄取量下降和索拉非尼耐药。
 

出自《m6A 甲基化修饰及功能相关蛋白质在肝癌免疫和靶向治疗耐药中的作用》作者:张乐杰,秦琼.