癌症是全球范围内防治难度最高的疾病之一。一直以来科学家们长期致力于癌症预防与治疗研究，但尚未发现针对癌症的特效药物。临床数据显示，癌症患者死亡主因多为肿瘤复发与转移，这源于肿瘤细胞复杂的生物学机制。研究表明人类LGR5+肿瘤干细胞与治疗耐药、肿瘤复发及肿瘤异质性等密切相关。
 

因此，解析肿瘤细胞分子机制并开发基于该机制的肿瘤细胞杀伤或抑制策略成为当前研究热点。LGR5蛋白（又称G蛋白偶联受体49或67，即GPCR49/GPCR67）属于G蛋白偶联受体家族，LGR5研究领域的发展历程可追溯至1998年，由斯坦福大学Aaron J.W.Hsueh团队首次发现并克隆了LGR5基因，最初将其命名为GPR49，确立了该基因作为含有17个亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体的分子特征，其编码基因涉及超过800个人类基因。LGR5由907个氨基酸残基组成，其胞外功能区有17个富含亮氨酸重复序列，N-端和C-端尾部侧翼富含半胱氨酸序列，有四个糖基化位点，以及7个高度保守的α螺旋跨膜区。2002年，van de Wetering团队发现LGR5是Wnt信号通路的靶基因，首次揭示其与肿瘤发生的关联。2007年，Barker与Clevers团队通过谱系追踪证实LGR5+细胞为小鼠小肠和结肠的干细胞，解决了肠道干细胞身份鉴定的关键问题。
 

2009年，该研发团队进一步证明小鼠LGR5+细胞是肠道肿瘤的起源细胞，为癌症干细胞理论提供实验支持。2012年，Hans Clevers团队在Science发文显示，小鼠LGR5+细胞约占肿瘤细胞的5–10％，是肿瘤持续生长的“燃料”，奠定靶向LGR5+细胞的治疗基础。2013年，多个团队阐明人类LGR5通过与R-spondin结合增强Wnt/β-catenin信号传导，揭示其在干细胞维持和肿瘤发生中的核心机制。2016年，首个LGR5靶向单抗BNC101进入I期临床试验，用于转移性结直肠癌，开启靶向治疗时代。
 

出自《LGR5靶点抗体药物的开发及其在肿瘤治疗中的应用前景》作者张天豪，李涛，陶维红。