单克隆抗体是由单一B细胞克隆产生的、高度均一的抗体，它们只能识别并结合同一种抗原的特定部位。早期开发的抗LGR5单抗（如鼠源单抗）主要通过阻断LGR5与其天然配体RSPO4的结合，以及诱导受体内化和降解，减少细胞表面LGR5的表达水平，从而抑制Wnt/β-catenin信号通路的激活及抑制肿瘤干细胞的自我更新和增殖。然而，由于肿瘤微环境中存在复杂的Wnt信号冗余，单纯阻断LGR5-RSPO轴的效果在某些肿瘤模型中有限。新一代人源化或全人源抗LGR5单抗更侧重于利用其Fc段介导的免疫效应功能激活免疫系统，介导抗体依赖性细胞毒性/吞噬作用来发挥抗肿瘤效应。
 

研究表明将突变的RSPO4蛋白的furin结构域与人类IgG1的Fc段融合，该融合蛋白不仅对LGR5有较高亲和力，而且不会不会增强Wnt/β-连环蛋白信号通路的作用。此外，某些研究中的抗LGR5单抗能够有效招募自然杀伤细胞、巨噬细胞等免疫细胞，发挥抗体依赖的细胞介导的吞噬作用，对LGR5+肿瘤细胞进行清除，这类药物在临床前模型中显示出抑制肿瘤生长和清除CSCs群体的潜力。BNC101是由Bionomics公司开发的首个靶向人类LGR5的人源化单克隆抗体，于2016年进入I期临床试验，用于治疗转移性结直肠癌患者。该抗体通过抑制LGR5+肿瘤干细胞生长，阻断Wnt信号通路，并诱导抗体依赖的细胞毒性。
 

出自《LGR5靶点抗体药物的开发及其在肿瘤治疗中的应用前景》作者张天豪，李涛，陶维红。