研究表明，人类LGR5可以通过网格蛋白介导的胞吞作用迅速且持续地内吞，独立于配体，其在肿瘤中的高表达及快速内化使LGR5成为ADC开发的有前景候选者，靶向人类LGR5的抗体药物偶联物现已被证实具有抗肿瘤活性。LGR5-ADC设计遵从传统ADC设计原则,即抗体通过连接子与毒性载荷连接。在连接子的选择上可裂解连接子优于不可裂解连接子，其机制是可裂解ADC利用旁观者效应增强了疗效。毒性载荷可采用抗有丝分裂、微管蛋白抑制剂单甲基奥瑞他汀E及DNA损伤的拓扑异构酶抑制蒽环素PNU159682等，研究表明，在不同癌症细胞模型中，不同毒性载荷对不同癌细胞模型产生的疗效及毒性不同，因此针对不同的癌症应选择不同的毒性载荷。LGR5-ADC的作用遵循经典的ADC“靶向递送-内化-杀伤”机制，其原理是利用抗体的特异性将超强毒素递送至LGR5高表达的肿瘤细胞内部，实现高效、选择性的杀伤。
 

但每一步都结合了LGR5靶点的特性，LGR5-ADC的设计特色在于其精准靶向肿瘤干细胞、克服耐药、利用旁观者效应清除异质性肿瘤。LGR5-ADC药物处于临床前研究，还没有药物进入临床。LGR5-ADC的研究适应症主要是结直肠癌与神经母细胞瘤，LGR5靶向抗体药物在结直肠癌治疗中具有潜在价值。该类药物可针对人LGR5+肿瘤细胞发挥作用，其能抑制肿瘤生长扩散，增强常规化疗效果，为患者提供新治疗选择。LGR5在结直肠癌中过表达且与肿瘤干细胞特性相关，药物通过靶向其阳性细胞可阻断肿瘤恶化的关键环节，提高癌症治愈率。
 

出自《LGR5靶点抗体药物的开发及其在肿瘤治疗中的应用前景》作者张天豪，李涛，陶维红。