细胞周期停滞及衰老分泌表型形成过程2026-08-25 09:00:49
脊椎动物端粒DNA由TTAGGG重复序列与一组蛋白质结合构成,这些蛋白质调控其生物学功能并防止其被识别为DNA损伤而触发DNA损伤反应。由于标准DNA聚合酶在缺乏端粒酶的情况下无法完全复制线性DNA模板,加之核酸外切酶的加工作用,DNA复制会导致染色体端粒逐渐缩短。当端粒缩短至临界长度时,其无法结合足够的端粒加帽蛋白,暴露的DNA末端会被感知,进而激活DDR通路,通过诱导细胞周期抑制剂p21和p16来阻断细胞增殖。值得注意的是,这种短端粒仍保留足够数量的端粒结合蛋白,以抑制DNA修复并避免染色体融合,从而持续维持DNA损伤信号,促使细胞进入永久性DNA损伤诱导的增殖停滞状态。这一过程会启动并维持细胞衰老,而细胞衰老正是机体衰老及多种年龄相关疾病的关键驱动因素。端粒酶在端粒与衰老的关系中起着至关重要的作用,端粒酶作为核糖核蛋白酶复合物,在维持端粒长度与功能中发挥关键作用,其主要功能是抵消DNA复制过程中产生的端粒缩短。该酶通过平衡基因组稳定性与复制应激,可缓解由癌基因激活、非整倍体或DNA损伤剂诱导的复制应激反应。癌基因诱导衰老由Serrano等首次报道,其作为一种复杂的细胞程序,通过建立持续性增殖停滞状态来抑制恶性转化。OIS是通过激活RAS、RAF和BRAF等癌基因发生的。
衰老细胞表现出一系列特征性改变,包括形态学重塑、染色质结构重排、衰老相关β-半乳糖苷酶活性升高,以及特征明确的SASP。SASP是一种独特的促炎分泌组,由多种白细胞介素和细胞因子组成,可通过环境依赖性方式影响周围细胞。尽管SASP一方面通过自分泌和旁分泌途径强化衰老进程,但其持续性存在可能诱发促肿瘤效应,并参与多种衰老相关病理过程的发生发展。线粒体是衰老细胞分泌多种促炎因子的必要条件。抑制脂肪酸氧化、线粒体生物发生或线粒体融合等分解代谢途径,可减少包括SASP在内的多种衰老标志物。鉴于线粒体功能的多样性,“线粒体功能障碍”这一术语已被用于阐释不同类型的改变。
出自《细胞水平体外衰老模型的构建策略与研究进展》作者刘建玲,李双,李京。
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