生物药在灌装过程中易发生变性和聚集，主要是泵过程产生的机械力如剪切力以及一些析出物导致的降解。有文献报道，活塞泵的不锈钢会析出一些纳米颗粒，成为抗体聚集的成核点。灌装过程中产生的小气泡可使蛋白质在气液表面变性，而小气泡破碎时会产生自由基和（或）局部热量的变化，均有可能造成蛋白质变性。
 

生物药倾向于使用液体制剂，因从成本，工艺简便性以及患者使用方便性等角度来说液体制剂相比冻干制剂均具有显著优势。但某些蛋白质在水溶液中非常不稳定，如通过制剂优化后还未能达到足够的稳定性，那么就应考虑使用冻干制剂。冻干过程会形成很多破坏因素，首先是在冷冻过程中的破坏因素，前已详述。此外蛋白质在干燥的条件下也可能会遇到降解因素。如蛋白质表面的水化层对蛋白质的稳定性非常重要，Hageman提出蛋白质表面包含大约 7％的水，这部分水对维持蛋白质结构非常重要，而冻干以后的含水量一般在1％～2％之间，所以在脱水时需要有其他物质来代替水的作用。
 

因此选择合适的处方和冻干工艺非常关键。一般认为二糖如蔗糖和海藻糖均能比较有效地起到氢键供体的作用，而高分子化合物由于位阻效应不能有效发挥水替代物的作用保护效果不佳。另外，在控制冻干水分含水量（如1％～2％）的前提下，蔗糖和海藻糖能形成具有较高Tg的无定型粉末，使整个体系维持在固体状态，抑制在长期储存过程中的物理和化学降解。然而对多肽类生物药（如高血糖素），由于它们无相对固定的高级结构，不能起到氢键作用的高分子糖如羟乙基淀粉也能发挥和海藻糖类似的保护作用。最近有报道使用氨基酸作为新型生物药冻干保护剂，尤其是精氨酸，单用或与蔗糖混用能非常有效地保护蛋白质在冷冻和冻干条件下的稳定性。
 

出自《生物药在生产过程中的稳定性问题及解决方案》作者方伟杰，黄永焯，潘洪辉。