除了上述途径外，肿瘤微环境中的缺氧和炎症因子也可以促进EMT，例如炎症因子TNF-α可以通过核因子κB激活SNAIL1，并通过IKK-b和NF-kB p65激活诱导Twist1表达。缺氧发生在急性和慢性血管疾病、肺部疾病和癌症期间。如果缺氧十分严重或持续时间较长，它会导致细胞死亡。肿瘤处于缺氧环境下，导致它们生长的新生血管异常且血供不良。尽管缺氧对癌细胞和正常细胞都有毒性，但癌细胞会经历遗传和适应性变化，使它们能够在缺氧环境中生存甚至增殖。这些过程导致恶性表型和侵袭性肿瘤行为。部分处于缺氧状态的肺癌细胞通过激活缺氧诱导因子，促进SNAIL、ZEB等基因的表达，从而抑制E-钙黏蛋白转录。HIF调节与EMT相关的通路，如TGFβ，作为一种EMT的诱导剂。
 

缺氧可稳定HIF-1α，HIF-1α介导TGF-β1依赖性途径。TGF-β与其受体TGFＲ1和TGFＲ2结合，通过直接磷酸化激活 Smad2和Smad3。这些因子与Smad4形成三聚体，Smad复合物能够增强EMT转录因子的活性，具有多种靶向作用。例如，TGF-β可以通过Smad3依赖性转录诱导SNAIL1表达。TGF-β激活Smad3-Smad4的结合。两者与SNAIL1相互作用以抑制E-钙黏蛋白表达。
 

出自《肺癌溶骨性转移机制的研究进展》李卓栓，胡若愚，何伟.